Bisamidine als Modulatoren epigenetischer Zielstrukturen

Abstract

Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung von Inhibitoren für PRMTs und LSD1 basierend auf den beiden Leitstrukturen Dimethylfuramidin und NSC 305829. Diese wurden chemisch modifiziert und hinsichtlich Aktivität und Toxizität sowie auf ableitbare Struktur-Wirkungsbeziehungen untersucht. Der synthetische Fokus ist dabei auf die Substitution des zentralen Strukturelements gerichtet. Die Leitstruktur Dimethylfuramidin ist für ein breites Wirkspektrum bekannt und beeinflusst das Wachstum von Protozoen, Pilzen und Bakterien. Auf molekularer Ebene wird dafür vor allem eine Interaktion mit der DNS verantwortlich gemacht. Aus diesem Grund werden die synthetisierten Verbindungen ebenfalls hinsichtlich antiplasmodialer Wirkung und DNS-Interaktion untersucht. Das übergeordnete Ziel ist die Herstellung eines Zusammenhangs zwischen DNS-Bindung, Aktivität an epigenetischen Zielstrukturen und Toxizität auf eukaryotische Zellen und Plasmodien.

Aim of this work is the development of PRMTs and LSD1 inhibitors based on two lead structures named dimethylfuramidine and NSC 305829. A set of derivatives was synthesized by modification of the chemical core structure for uncovering structure-activity relationships and determining toxicity on various cell lines. Bisamidines are also known for acting as antiprotozoal agents and binding to specific regions of the DNA. Therefore, this set of bisamidines was also tested for antiplasmodial properties as well as interaction with DNA. The overarching goal was determination of relations between toxic effects, interaction with DNA and the mentioned epigenetic targets.