Beeinflussung der Herzregeneration im Mausmodell durch Inhibierung von p53-abhängigen Signalkaskaden

Abstract

In dieser Arbeit sollen in einem in-vivo-Experiment an adulten Mäusen die Effekte des synthetischen p53-Hemmers Pifithrin-α (PFT-α) auf das Postinfarkt-Remodeling und sein Einfluss auf die Apoptose und den Zellzyklus der Zellen des Herzmuskelgewebes nach einem Myokardinfarkt genauer untersucht werden. Dazu werden durch einen operativen Verschluss der linken Herzkranzarterie Myokardinfarkte induziert, und im Anschluss wird PFT-α über 6d intraperitoneal injiziert. Die Untersuchungen zeigen im Beobachtungszeitraum signifikant geringere Überlebensraten der mit PFT-α in einer Dosierung von 4,4 μg/g behandelten Versuchstiere, wobei Herzrupturen die Haupttodesursache darstellen. Die Gabe von PFT-α verschlechtert außerdem die Herzfunktion und führt zu einer signifikanten Zunahme der Infarktausdehnung. Zudem verringert PFT-α die Replikationsraten der Nicht-Muskelzellen im Infarktgebiet. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Gabe von PFT-α nach akutem Myokardinfakt im Mausmodell zu einer Destabilisierung der sich entwickelnden Narbe und damit dem vermehrten Auftreten von Herzrupturen führt.

This work uses an in-vivo experiment of adult mice to examine the effects of the p53 inhibitor pifithrin- α (PFT-α) on remodeling after myocardial infarction and its influence on apoptosis and cell cycle of heart tissue after myocardial infarction. For this purpose myocardial infarcts are generated by an operative ligation of left coronary artery followed by intraperitoneal injection of PFT-α over a period of 6 days. The experiments result in a significant reduction of survival rates of mice which get PFT-α in a high dose (4,4 μg/g), with myocardial rupture being the main cause of death. Furthermore, the administration of pifithrin-α deteriorates heart function and leads to a significant increase of infarct extension. PFT- reduces the replication rate of non-cardiomyocytes in the infarct area. In summary, in the mouse model the application of PFT- after acute myocardial infarction leads to a destabilization of infarction scar followed by an increased rate of cardial rupture.