Nanomedicines based on modified hydroxyethyl starch - from synthesis to in vivo evaluation

Abstract

Die vorliegende Dissertation beschreibt 3 Projekte zur Modifikation von Hydroxyethylstärke (HES). Diese soll zur Produktion nanoskaliger Arzneistofffreigabesysteme und Kontrastmittel für die Behandlung und Diagnose von Krankheiten beim Menschen dienen. Im ersten Projekt wurde HES mit Fettsäuren verestert, um ein hydrophob modifiziertes Polymer (HM-HES) zu produzieren. Die Bildung von Polymersomen durch HM-HES wurde mittels Gefrierbruch-TEM bewiesen. HM-HES wurde verwendet, um die Oberfläche von PLGA-Nanosphärulen zu modifizieren. HM-HES reduzierte die Adsorption von menschlichem Serumalbumin und Fibrinogen, sowie die Phagocytose der Nanosphärulen. Diese Ergebnisse zeigen, dass HM-HES ein geeigneter Ersatz für Poloxamere beim Stabilisieren von Nanopartikeln sein kann.Das zweite Projekt umfasste die Veränderung von HES mit Hilfe von DTPA,um Gd3+ zu komplexieren und ein makromolekulares MRT-Kontrastmittel zugewinnen. Gd-HES wurde mittels verschiedenen Methoden untersucht. Außerdem zeigten in vivo-Ergebnisse eine verlängerte Zirkulationszeit und erwiesen, dass Gd-HES geeignet für Angiographie, Urographie und die Diagnose von festen Tumoren ist.Das dritte Projekt beschäftigte sich mit der Verwendung des mikrobiellen Enzyms Transglutaminase (MTG) für die Verbindung von HES mit Mustermolekülen.HES wurde mit N-carbobenzyloxyglutaminylglycin oder Hexamethylendiaminmodifiziert, um als Acylspender, beziehungsweise Acylakzeptor zu reagieren. Mit Hilfe der SDS-PAGE war es möglich zu zeigen, dass sich die modifizierte HES erfolgreich an Dimethylcasein, ein Mustereiweiß, und Monodansylcadaverin, eine Fluoreszenzsonde koppeln ließ. Durch die Bindung an MDC konnte nachgewiesen werden, dass die modifizierte HES als Substrat von MTG akzeptiert wurde. Dieser Prozess ist ein einfacher und schonender Ansatz, um vollständig bioabbaubare Konjugate von HES mit Proteinen oder anderen Molekülen zu produzieren.