Association of spectroscopic and rs-fMRI markers with vulnerability factors, endophenotypes and clinical dimensions and conditions of affective disorders

Abstract

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) and resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) present opportunities to investigate the brain in a non-invasive manner, via metabolite and functional activity at rest. Imaging measures can be furthermore used as biomarkers of predisposition to develop affective disorders, correlates of clinical conditions, e.g. major depressive disorder (MDD), or measures of activity under pharmacological interventions. Therefore, imaging markers of these three levels were examined in the pregenual anterior cingulate cortex (pgACC), a well described region governing affect processing in health and disease including depression. In this work, I investigated the suitability and additive evidence derived from multimodal imaging parameters in affect-related dimensions and depression, elaborating their responsiveness to therapeutic effects and susceptibility to participant factors, such as clinical stages and potential control parameters. Studies 1 and 2 investigated healthy study samples, in relation to affect-related features. Study 1 applied MRS and fMRI in alexithymia as an exemplary personality dimension related to affect processing deficits, while Study 2 looked at a genetic variation in the γ-aminobutyric acid (GABA) synthetizing enzyme glutamate decarboxylase (GAD65) in connection to an anxiety-related phenotype. Both studies found that metabolite levels in the pgACC associate to the respective personality parameter. Expression of alexithymia correlated with N-acetylaspartate, a marker of neuronal integrity. Moreover, metabolite levels and connectivity profiles in other cingulate regions differed between men and women. Further, association of different GAD65 SNPs to altered GABA/Glutamate (Glu) levels was also observed, which was related to harm avoidance trait. Here an influence of sex was also found. Study 3 compared glutamatergic markers between healthy and major depressive disorder (MDD) participants, additionally including clinical dimensions, depressive symptom severity and anhedonia as factors of interest. MDD patients showed higher levels of Glutamine (Gln)/Glu, reflecting pathophysiological processes in the Gln-Glu cycle. Moreover, depression severity and anhedonia showed a moderating function to the glutamatergic status. Association of spectroscopic and rs-fMRI markers with vulnerability factors, endophenotypes and clinical dimensions and conditions of affective disorders 8 Lastly, Study 4 looked at glutamatergic and peripheral biomarker response 24 h after ketamine infusion in controls, a supposed peak time point of antidepressant response. Glu/total Creatine (tCr) decreased, and this further correlated to an increase in peripheral marker of synaptic plasticity, namely Acetyl-Tubulin/Transferrin (Acet-Tub/TRF), more evidently in women. Additionally, safety parameters were inspected. Thrombocyte levels were increased two weeks after infusion marking that careful monitoring is needed especially for at-risk patients. In conclusion, changes in levels of different metabolite systems that are related to affective processes, that are impaired in depression and that are modulated after antidepressant treatment, overlapped in the pgACC together with functional activities. This confirmed the importance of the pgACC in affective disorders and supported the relevance of this region as a biomarker for investigating pathological affective processes. On the other hand, there was no clear metabolite overlap between alexithymia, anxiety-related traits and depression, which demonstrated the distinctiveness of the investigated predispositions and affective disorder in regard to the neurobiological information in the pgACC. Moreover, there was strong evidence that factors such as sex and clinical heterogeneity need to be accounted for, especially in pharmacological trials and biomarker studies.

Magentresonanzspektroskopie (MRS) und funktionelle Magnetresonanztomographie im Ruhezustand (rs-fMRI) bieten die Möglichkeit, das Gehirn auf nicht-invasivem Wege basierend auf dessen metabolischer und funktioneller Aktivität im Ruhezustand zu untersuchen. Maße die der Bildgebung entstammen können weiterhin als Biomarker für die Prädisposition affektive Erkrankungen zu entwickeln, sowie als Korrelate von Erkrankungen wie zum Beispiel Majorer Depression (MDD), oder als Messgröße für Aktivität während pharmakologischer Interventionen benutzt werden. Im Folgenden wurden Bildgebungsmaße auf diesen drei Leveln im prägenualen anterioren zingulären Kortex (pgACC), einer gut beschriebenen Region, die für Affektverarbeitung in physiologischen und pathologischen Stadien (zB im Verlauf einer MDD) verantwortlich ist, untersucht. In der vorliegenden Arbeit habe ich die Tauglichkeit von multimodalen Bildgebungsmaßen sowie darauf basierende zusätzliche Evidenz sowohl in affektbezogenen Dimensionen also auch der Depression untersucht; wobei auch deren Ansprechschwelle zu therapeutischen Effekten und Suszeptibilität bezüglich subjektiver Faktoren, wie zum Beispiel klinischer Stadien und potentiellen Kontollparametern berücksichtigt wurden. Studien eins und zwei betreffen affekt-bezogenen Eigenschaften von gesunden Kontrollprobanden. Während in Studie eins MRS und fMRI in Alexithymie, einer exemplarischen Persönlichkeitsdimension die mit Defiziten in der Verarbeitung von Affekt einhergeht, untersucht wurde, betrachtete ich in Studie zwei das Zusammenspiel zwischen dem angstbezogenen Phänotyp und einer genetische Variationen von GAD65, einer γ-Aminobuttersäure (GABA) synthethisierenden Glutamat-Decarboxylase. Beide Studien ergaben, dass die metabolischen Spiegel im pgACC mit dem jeweiligen Persönlichkeitsmarker assoziiert sind. Die Ausprägung von Alexithymie war mit N-acetylaspartat, einem Marker für neuronale Integrität, korreliert. Desweiteren unterschieden sich die metabolischen Spiegel und Konnektivitätsprofile zwischen Männern und Frauen. Eine Assoziation verschiedener GAD65 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit verändertem GABA/Glutaminsäure (Glu) Spiegel wurde auch beobachtet. Diese stand im Association of spectroscopic and rs-fMRI markers with vulnerability factors, endophenotypes and clinical dimensions and conditions of affective disorders 10 Zusammenhang mit dem Persönlichkeitsmerkmal Schadensvermeidung; wobei desweiteren ein zusätzlicher Einfluss des Geschlechtes gefunden wurde. Studie drei verglich glutamaterge Marker zwischen gesunden Kontrollprobanden und MDD Patienten. Zusätzlich waren klinische Dimensionen, Symptomschweregrad und Anhedonie als Faktoren von Interesse inkludiert. Letztlich betrachtete Studie vier die Reaktion glutameterger und periphärer Biomarker in gesunden Kontrollprobabanden 24 Stunden nach einer Infusion mit Ketamin, und damit zum angenommenen zeitlichen Höhepunkt einer antidepressiven Wirkung des Medikamentes. Das Verhältnis von Glu zu Creatinin (tCr) war verringert, und desweiteren insbesondere bei Frauen mit dem Anstieg eines peripheren Markers für synaptische Plastizität, namens Acetyl-Tubulin/Transferrin (Acet-Tub/TRF) korreliert. Zusätzlich wurde der Langzeiteffekt auf einen klinischen Sicherheitsparameter untersucht. Zwei Wochen nach der Infusion zeigte der Thrombozytenspiegel einen Anstieg; was zeigt, dass ein sorgfältiges Überwachen besonders bei Risikopatienten ratsam ist. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass Veränderungen in verschiedenen metabolischen Spiegeln, die im Zusammenhang mit affektiven Prozessen stehen, bei der MDD beeinträchtigt sind und weitere Veränderungen nach antidepressiver Behandlung zeigen. Diese Veränderungen sind im pgACC kolokalisiert mit funtionellen Aktivitätsmaßen. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung des pgACC in affektiven Störungen und unterstützen die Relevanz dieser Region als Biomarker für die Untersuchung pathologisch veränderter affektiver Prozesse. Andererseits ergab sich kein Überlapp in den metabolischen Spiegeln zwischen Alexithymie, angst-bezogenen Persönlichkeitsmerkmalen und der Depression, was demonstriert, dass die untersuchten Prädispositionen und affektiven Störungen in Bezug auf die neurobiologischen Informationen im pgACC zu unterscheiden sind. Nichtsdestotrotz ergab sich eine starke Evidenz für zusätzliche Faktoren wie Geschlecht und klinische Heterogenität, welche zukünftig besonderes Augenmerk erhalten sollten, besonders in Anbetracht von pharmakologischen Untersuchungen und Studien zu Biomarkern.