Charakterisierung eines transgenen Tiermodells mit herzspezifischer Überexpression des humanen Serotonin-Rezeptors vom Typ 4a

Abstract

Kardiale Effekte von Serotonin (5-HT) werden beim Menschen über 5-HT4-Rezeptoren vermittelt. Um diesen Rezeptor genauer untersuchen zu können, wurden transgene Mäuse (TG) generiert, welche den humanen 5-HT4a-Rezeptor herzspezifisch überexprimieren. Die kardialen Einflüsse von 5-HT auf die Wildtyp (WT) und TG Mäuse wurden in vivo mittels Echokardiographie untersucht. Signifikante Unterschiede zwischen WT und TG nach Stimulation mit 5-HT zeigten sich im Anstieg der Herzfrequenz nur von TG. In vitro wurden Herzfrequenz- und Kontraktionskraftmessungen, detektiert über den entwickelten Druck, an isolierten perfundierten Arbeit-leistenden Herzen von TG und WT durchgeführt. Es zeigte sich unter 5-HT ein Anstieg der Herzfrequenz (positive Chronotropie) sowie der Kontraktionskraft (positive Inotropie) und der Phospholamban-Phosphorylierung nur bei den TG-Herzen. Die positive Inotropie und Chronotropie von 5-HT in den TG-Herzen konnte mit einem spezifischen 5-HT4-Rezeptor-Antagonisten vermindert werden. Die Herzen der TG zeigten häufiger spontane arrhythmische Kontraktionen als die der WT. Die Ergebnisse zeigen eine erfolgreiche Expression funktioneller 5-HT4a-Rezeptoren in den Herzen der TG Mäuse.

Cardiac effects of serotonin (5-HT) in humans are mediated via 5-HT4 receptors. To further investigate these receptors, transgenic mice (TG) with cardiac-specific overexpression of the human 5-HT4a receptor were generated. In vivo, cardiac effects of 5-HT on wild-type (WT) and TG mice were examined by echocardiography. After stimulation with 5-HT, significant differences between WT and TG were evident by an increased heart rate of TG. In vitro, heart rate and contraction measurements via developed pressure were performed on isolated perfused work performing hearts of TG and WT. Stimulation by 5-HT led to an increased heart rate (positive chronotropy) as well as to an increased contractility (positive inotropy) and phospholamban phosphorylation only of hearts from TG mice. The positive inotropic and chronotropic effects of 5-HT on TG hearts were attenuated in the presence of a specific 5-HT4 receptor antagonist. Moreover, TG hearts showed spontaneous arrhythmic contractions more frequently than WT. The results indicate the successful overexpression of functional 5-HT4a receptors in the heart of TG mice.