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http://dx.doi.org/10.25673/14003
Titel: | Untersuchungen zur Rolle N-terminaler Peptidmodifikationen bei dementiellen Erkrankungen sowie daraus folgende Ansätze zur Unterdrückung pathophysiologischer Prozesse |
Autor(en): | Schilling, Stephan![]() |
Gutachter: | Pietzsch, Markus Steinhilber, Dieter ![]() Willbold, Dieter ![]() |
Körperschaft: | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg |
Erscheinungsdatum: | 2019 |
Umfang: | 1 Online-Ressource (80 Seiten) |
Typ: | Hochschulschrift![]() |
Art: | Habilitationsschrift |
Tag der Verteidigung: | 2019-01-10 |
Sprache: | Deutsch |
URN: | urn:nbn:de:gbv:3:4-1981185920-141325 |
Zusammenfassung: | Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Bildung und Funktion N-terminaler Modifikationen von Amyloidpeptiden zu untersuchen und daraus mögliche Strategien für eine therapeutische Intervention abzuleiten. Im Vordergrund stand dabei die Untersuchung Pyroglutamat (pGlu)-modifizierter Peptide, insbesondere das Peptid Amyloid-β (Aβ), welches mit der Entstehung der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Die N-terminale pGlu-Modifikation beschleunigt die Aggregation von Aβ und führt zur Bildung neurotoxischer Oligomere. Das Enzym Glutaminyl-Cyclase (QC) katalysiert die Entstehung von pGlu-Aβ. Eine Überexpression von QC in transgenen Mäusen verstärkt die Anreicherung von pGlu-A und induziert Verhaltensstörungen. Die Gabe von QC-Inhibitoren verhindert die Bildung von pGlu-A in zellulären Modellsystemen sowie in transgenen Tieren. Insgesamt weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Unterbindung der N-terminalen pGlu-Modifikation durch Hemmung des modifizierenden Enzyms einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit darstellen könnte. The aim of the present work was to investigate the formation of N-terminal modifications of amyloid peptides and to derive possible strategies for therapeutic interventions. The studies were focused on the investigation of pyroglutamate (pGlu) -modified peptides, in particular the peptide amyloid-β (Aβ), which is associated with the development of Alzheimer's disease. The N-terminal pGlu modification accelerates the aggregation of Aβ and leads to the formation of neurotoxic oligomers. The enzyme glutaminyl cyclase (QC) catalyses the formation of pGlu-Aβ. Overexpression of QC in transgenic mice enhances the accumulation of pGlu-Aβ and induces behavioral changes. The administration of QC inhibitors prevents the formation of pGlu-Aβ in cellular model systems as well as in transgenic animals. Taken together, the results suggest that inhibition of the N-terminal pGlu modification by inhibiting the modifying enzyme represents a novel therapeutic approach for treatment of Alzheimer's disease. |
URI: | https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/14132 http://dx.doi.org/10.25673/14003 |
Open-Access: | ![]() |
Nutzungslizenz: | ![]() |
Enthalten in den Sammlungen: | Pharmakologie, Therapeutik |
Dateien zu dieser Ressource:
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