Charakterisierung genetischer Aberrationen in T-Zell Neoplasien und Einfluss der epigenetischen Modulatoren SETD2 und EZH2 auf Tumorwachstum und Chemotherapeutikaresistenz

Abstract

Es wurden genomische Veränderungen in einer MEITL Kohorte analysiert und Alterationen im JAK/STAT Signalweg sowie Mutationen, die zu einem SETD2 Verlust führen, gefunden. Dieser Verlust zeigt hohe Entitätsspezifität, was bisher nicht ausreichend analysiert wurde. Es wurde in Zelllinienmodellen gezeigt, dass es durch SETD2 Verlust zu einer Modulation der Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika durch gestörte DNA-Reparatur kommt. Ein isolierter SETD2 Verlust führte aber zu verlangsamter Proliferation. Dieser Effekt wurde durch Aktivierung des JAK/STAT Signalweges überwunden. Das Protein EZH2 ist in verschiedenen Entitäten aktiviert und es wurden bereits Inhibitoren entwickelt. EZH2 ist in T-Zell Neoplasien exprimiert und funktional, aber EZH2 Inhibition hat keinen Einfluss auf die Proliferation. Außerdem erhöht EZH2 Inhibition EZH2-unabhängig Oxaliplatinresistenz aufgrund erhöhter SREBP1/2 und ABCG1/2 Expression. Gleichzeitige Inhibition ebendieser verringerte die Oxaliplatinresistenz.

Genomic alteration were analyzed in a MEITL cohort. Aberrant JAK/STAT signaling and mutations that lead to SETD2 loss were found. SETD2 loss is highly entity specific, which remains poorly understood. SETD2 loss led to modulated chemotherapy sensitivity due to altered DNA-repair in cell line models. Isolated SETD2 loss slowed down proliferation, which was overcome by additional JAK/STAT activation. The protein EZH2 is activated in several entities leading to the development of several inhibitors. EZH2 is expressed and functional in T-cell neoplasms but EZH2 inhibition has no effect on proliferation. Furthermore, EZH2 inhibition increased oxaliplatin resistance. This effect was EZH2 independent and traced back to induction of SREBP1/2 and ABCG1/2 expression. Simultaneous inhibition of those proteins could lower the oxaliplatin resistance.