Synthesis of the (E,Z,Z)-Triene System and Complete Carbon Skeleton of (+)-Neosorangicin A

Abstract

In drug discovery, natural products (NPs) have been the primary source for a very long time, especially for cancer and infectious diseases. Chemical synthesis of NPs has the unique benefits of facilitating the discovery of new antibiotic targets, enhancing chemical complexity, and providing more robust structures for analyzing biological activity. (+)-Neosorangicin A is a novel macrolactone-type antibiotic that shows a promising inhibition against cell division of Gram-negative and Gram-positive bacteria in biological in-vitro tests. Because the biotechnological production of neosorangicin A yield is modest, developing a multi-gram scale synthetic method is of tremendous practical and research interest to the chemistry community. Several research groups developed different methods for the synthesis of (+)-sorangicin A. As this molecule is such complex, almost all research groups have adopted a convergent retrosynthesis strategy, which split this molecule into three building blocks: a dihydropyran (DHP) fragment, a tetrahydrofuran (THP) fragment, and a bicyclo octane (BCO) moiety. In this work, several palladium-catalyzed coupling reactions have been investigated, including Suzuki, Negishi, and Sonogashira, to generate the (E,Z,Z)-triene structure that is observed in (+)-sorangicin A 1 and (+)-neosorangicin A 3. Nevertheless, the preliminary experiments yielded unfavorable results after modeling studies to mitigate the influence of pollutants and other variables. We had to utilize Stille coupling to construct the (E,Z,Z) system. The attempt successfully obtained the (E,Z,Z) system of (+)-sorangicin A 1 and (+)-neosorangicin A 3, upon acquiring the essential blocks 212, 214, and 239. Collaborate with others to achieve the total synthesis of (+)-sorangicin A 1 and (+)-neosorangicin A 3 in the convergent synthesis strategy. We employed cross-metathesis, and scaled up to gram level, to connect the BCO moiety 212 and THP moiety 239. With further modifications of 215, vinyl iodide 247 could be obtained via hydrozirconation of the triple bond followed by substituting the intermediate vinyl metal species. In the end, the complete open-form carbon skeleton of (+)-neosorangicin A 3 was synthesized with collaborators.

In der Arzneimittelforschung waren Naturprodukte (NPs) schon seit sehr langer Zeit die Hauptquelle, insbesondere für Krebs und Infektionskrankheiten. Die chemische Synthese von NPs hat einzigartige Vorteile, da sie die Entdeckung neuer Antibiotika-Ziele erleichtert, die chemische Komplexität erhöht und robustere Strukturen für die Analyse biologischer Aktivitäten bereitstellt. (+)-Neosorangicin A ist ein neuartiges Antibiotikum vom Makrolacton-Typ, das vielversprechende Hemmwirkungen gegen die Zellteilung von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien in biologischen In-vitro-Tests zeigt. Da die biotechnologische Produktion von Neosorangicin A bescheiden ist, ist die Entwicklung einer synthetischen Methode im Multigramm-Maßstab von enormem praktischem und wissenschaftlichem Interesse für die Chemie-Community. Mehrere Forschungsgruppen haben unterschiedliche Methoden zur Synthese von Sorangicin A entwickelt. Da dieses Molekül so komplex ist, haben nahezu alle Forschungsgruppen eine konvergente Retrosynthese-Strategie übernommen, bei der dieses Molekül in drei Bausteine aufgeteilt wird: ein Dihydropyran (DHP)-Fragment, ein Tetrahydrofuran (THP)-Fragment und eine Bicyclooctan (BCO)-Einheit. In dieser Arbeit wurden mehrere palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen untersucht, einschließlich Suzuki, Negishi und Sonogashira, um die (E,Z,Z)-Trienstruktur zu erzeugen, die in Sorangicin A 1 und Neosorangicin A 3 beobachtet wird. Dennoch lieferten die vorläufigen Experimente nach Modellstudien zur Minderung des Einflusses von Schadstoffen und anderen Variablen ungünstige Ergebnisse. Wir mussten den Weg der Verwendung der Stille-Kupplung verfolgen, um das (E,Z,Z)-System zu konstruieren. Der Versuch führte erfolgreich zum (E,Z,Z)-System von Sorangicin A 1 und Neosorangicin A 3 nach Erwerb der essenziellen Bausteine 212, 214 und 239. In Zusammenarbeit mit anderen wurde die Totalsynthese von Sorangicin A 1 und Neosorangicin A 3 in der konvergenten Synthesestrategie erreicht. Wir setzten die Kreuzmetathese ein und skalierten sie auf Gramm-Ebene hoch, um die Bicyclooctan (BCO)-Einheit 212 und die Tetrahydrofuran (THP)-Einheit 239 zu verbinden. Durch weitere Modifikationen von 215 konnte das Vinyliodid 247 durch Hydrozirconierung der Dreifachbindung und Substitution der Zwischenstufe des Vinylmetalls erhalten werden. Schließlich wurde das vollständige offene Kohlengerüst von Neosorangicin A 3 in Zusammenarbeit mit Kollegen synthetisiert.