Charakterisierung von ALMS1 (Alstrom syndrome 1)-Transkripten in Hodgkin-Lymphom-Zellen

Abstract

Das ALMS1 (Alstrom syndrome 1)-Gen zählt zu den größten bekannten krankheitsassoziierten Genen des menschlichen Genoms und ist an Zellzykluskontrolle, Ziliogenese, Recycling von Endosomen und intrazellulären Transportmechanismen beteiligt. Mutationen in ALMS1 sind pathogen für das Alström-Syndrom, einer seltenen genetischen Multisystemerkrankung. Die Funktion von ALMS1 konnte jedoch bislang noch nicht hinreichend geklärt werden. DNA-Microarray-Analysen zeigten, dass ALMS1 in Hodgkin-Lymphom-Zellen im Vergleich zu normalem Gewebe vermindert exprimiert werden könnte. Durch RT-PCR wurde eine niedrige, aber variable Expression von ALMS1 in HL-Zelllinien, insbesondere in der chemoresistenten Zelllinie L-428, nachgewiesen. Durch die Sequenzierung von RT-PCR-Produkten aus HL-Zelllinien konnten drei variable Regionen in ALMS1-Transkripten identifiziert werden, welche die Exons 2, 13 und 23 betreffen. Die verminderte Expression von ALMS1 könnte nicht nur zur Pathogenese des Hodgkin-Lymphoms in der Funktion eines Tumorsuppressorgens beitragen, sondern kommt auch als möglicher Faktor in der Entwicklung von Chemoresistenzen in Frage. Die epigenetische Regulierung der Expression von ALMS1 könnte ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze in der Therapie des Hodgkin-Lymphoms darstellen.

The Alstrom syndrome gene (ALMS1) is one of the largest disease associated genes identified today in the human genome and is implicated in cell cycle control, ciliogenesis, endosome recycling and intracellular transport mechanisms. ALMS1 mutations cause Alstrom syndrome, a rare genetic disorder. However, its function is not completely understood. DNA microarray analysis suggested that ALMS1 might be differentially expressed between Hodgkin lymphoma (HL) cells and normal tissues. By using reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) we detected low but variable expression of ALMS1 in HL cell lines, particularly in the chemo resistant cell line L-428. Sequencing of RT-PCR products from HL cell lines identified three variable regions in ALMS1 transcripts that affect exons 2, 13, and 23. Our data suggests that ALMS1 can be discussed as a tumour suppressor gene and a chemo-resistance factor. Its epigenetic regulation might be a promising target for new therapeutic approaches in Hodgkin lymphoma therapy.