Untersuchungen zur ventrikulären Funktion an Mäusen mit herzspezifischer Deletion von Calsequestrin

Abstract

Das wichtigste Calcium-bindende Protein im Herzen ist Calsequestrin 2 (CSQ2). Mutationen des CSQ2 sind mit einer veränderten Sensitivität für beta-adrenerge Stimulation vergesellschaftet. Dies kann zum plötzlichen Herztod führen, so auch die katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardien (CPVT). Wir generierten ein CSQ2 Knock-out Mausmodell. Mittels Western-Blot-Verfahren konnten wir den Knock-out des CSQ2 in Herzproben nachweisen. Phospholamban (PLB) war konstant. SERCA (Calcium-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums) war signifikant erhöht in der Knock-out Gruppe. Echokardiografisch wurden keine Unterschiede der ventrikulären Funktion, basal und stimuliert (Isoprenalin), gesehen. An Langendorff-Herzen wurden Kraft, Frequenz, Kontraktions/Relaxationszeit bestimmt, unter basalen Bedingungen, sowie nach Coffein- und Isoprenalin-Stimulation. Wir sahen eine erhöhte basale Kraftentwicklung und reduzierte Isoprenalin- und Coffein-Effekte der Knock-out Tiere. Diese Daten zeigen, dass CSQ2 nicht nur wichtig ist für die Calciumhomöostase, sondern auch für die Generierung der basalen Kontraktionskraft.

The main calcium binding protein in the heart is Calsequestrin 2 (CSQ2). Mutations of CSQ2 are accompanied by enhanced sensitivity to beta-adrenergic stimulation. This is leading to sudden cardiac death, like the catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia syndrome (CPVT). We generated and initially characterized a CSQ2 knockout mouse. We could show with Western blot, that CSQ2 couldn’t be detected in the knockout hearts. Phospholamban (PLB) was uniform in all groups. Sarcoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA) was significant increased in knockout hearts. With echocardiography, changes in basal ventricular function could not been detected, even after Isoprenalin stimulation. In isolated Langendorff-perfused hearts, force, frequency and derivation were investigated under basal conditions, caffeine and under beta-adrenergic stimulation with Isoprenalin. It showed that the knockouts generated more force under basal conditions. The Isoprenalin- and caffeine effect was decreased in the knockout group. These data support the view that CSQ2 is not only important for calcium homeostasis, but also for basal force generation.