Directed expression of dominant-negative p73 in mouse hearts

Abstract

Herzmuskelzellen von Säugetieren verlieren in der Perinatalzeit die Fährigkeit zu Proliferation und Zellteilung. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass bei der Aufrechterhaltung dieser kardiomyozytären Zellzyklus-Blockade p53 eine wichtige Rolle spielt. p53 stellt jedoch einen typischen Tumor-Suppressor dar, so dass die p53-Hemmung mit dem Risiko der Tumor-Induktion verbunden ist. p73 stellt ein Mitglied der p53-Familie dar, das in struktureller und funktioneller Hinsicht p53 sehr ähnlich ist. Im Gegensatz zu p53 stellt p73 keinen typischen Tumor-Suppressor dar. Es konnte gezeigt werden, dass die Expression einer dominant-negativen Isoform von p73 (p73DD) die p53/p73-Signalkaskade inhibiert. Im Rahmen der hier vorgestellten Untersuchung wurde untersucht, inwiefern die Expression von p73DD den Wiedereintritt von Kardiomyozyten in den Zellzyklus ermöglicht. Zur Expression von p73DD wurden rekombinante Adenoviren konstruiert. Mittels der viralen Vektoren wurde p73DD in neonatalen Herzen von Mäusen exprimiert. Die Expression von p73DD resultierte bei den Tieren nach 3 und 14 Tagen in einem signifikanten Anstieg der relativen Herzgewichte. p73DD führte zur vermehrten Proliferation von Kardiomyozyten (BrdU-Inkorporation, Phosphorylierung von Histon3, Expression von AuroraB). Die Proliferation war nicht von vermehrten Kardiomyozyten-Apoptosen begleitet. Als molekularer Mechanismus der Proliferationssteigung lässt sich die Hemmung des p53-abhängig CDK-Inhibitors p21WAF bei gleichzeitiger Induktion von D-Cyclinen, Cyclin A, B2 und E nachweisen. Des Weiteren zeigte sich, dass p73DD auch zur Proliferation von adulten Kardimyozyten führt. p73DD könnte somit einen viel versprechenden Kandidaten zur Stimulation der Proliferation von Kardiomyozyten im Rahmen regenerativer Therapieansätze darstellen.