Untersuchungen zum Genexpressionsprofil und zur Chemotherapieresistenz von Hodgkin-Lymphom-Zelllinien

Abstract

Im Rahmen multimodaler Therapieregime weist das Hodgkin-Lymphom (HL) heute eine 5-Jahres-Überlebensrate von über 90% auf. Dennoch gibt es eine Reihe von Patienten, welche auf die initiale Chemotherapie nicht ansprechen oder binnen der ersten 3 Monate einen Progress entwickeln. Die Prognose dieser Patientengruppe verschlechtert sich dramatisch und liegt nur noch bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von 17%. Zielstellung dieser Arbeit war es, die möglichen Ursachen dieser Zytostatikaresistenz zu analysieren und Möglichkeiten ihrer Überwindung zu erarbeiten. Mittels molekularbiologischer und immunologischer Methoden wie Polymerasekettenreaktion (PCR) und Durchflusszytometrie wurde eine zytostatikasensible mit einer zytostatikaresistenten HL-Zelllinie hinsichtlich des Genexpressionsmusters, des Oberflächenmolekülbesatzes und der Wirkung von Cisplatin auf die Zellviabilität verglichen. Anschließend wurde versucht die Chemotherapieresistenz mittels Ethacrynsäure (EA) zu überwinden. Die Expression einer Reihe von Genen mit möglicher Beteiligung an antiapoptotischen Mechanismen, wie z.B. Myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate (MARCKS), Interleukin-13-Rezeptor alpha 1 (IL13RA1), CD40 und Interleukin-5-Rezeptor alpha (IL5RA) konnte nur in der zytostatikaresistenten Zelllinie nachgewiesen werden. Ähnlich verhielt es sich mit dem Tumorantigen Preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME) und der Expression von Glutathion-S-Transferasen (GST), welche auch in anderen Tumormodellen in Zusammenhang mit einer Zytostatikaresistenz gebracht wurden. Durch Inhibition der GST mittels Ethacrynsäure (EA) konnte die Sensitivität von HL-Zellen drastisch gesteigert werden. Die Identifikation resistenzassoziierter Faktoren bietet nicht nur Angriffspunkte für neue Therapiekonzepte, beispielsweise durch den gezielten Einsatz von Ethacrynsäure, sondern könnte auch das frühzeitige Erkennen von Risikopatienten ermöglichen, für welche Therapieanpassungen erforderlich wären. Insgesamt könnte sich somit in Zukunft auch die Prognose des primär chemotherapieresistenten Hodgkin-Lymphoms verbessern.