In vitro pharmacodynamics, pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling, in silico simulation and evaluation of dosing regimens for linezolid

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer rationalen Hypothese zur optimierten Dosierung des Antibiotikums Linezolid (LZD) bei kritisch kranken Patienten mit schwerer Staphylokokkus (S.) aureus-Infektion. Die antibakterielle Aktivität von LZD gegen S. aureus wurde mittels eines pharmakodynamischen In-vitro-Modellansatzes charakterisiert, wobei die bakterielle Absterbekinetik unter konstanten und in-vivo-ähnlichen LZD-Expositionen untersucht wurde. Die relative bakterielle Reduktion wurde mittels pharmakokinetisch/-pharmakodynamischer (PK/PD) Modellierung analysiert. Das entwickelte PK/PD-Modell wurde mit einem Populations-PK-Modell kombiniert, um via In-silico-Simulation einer 14-tägigen LZD-Therapie die potenzielle Wirksamkeit von 12 hypothetischen Dosierungsschemata für LZD im Vergleich zur Standarddosierung (600 mg 2 x täglich) zu bewerten. Hierbei ergab sich die Hypothese, dass bei diesen kritisch kranken Patienten eine dreimal tägliche Gabe von 600 mg LZD effektiver sein könnte.