Modulation der nierenschädigenden Wirkung von Ochratoxin A durch simultane Exposition mit Citrinin und durch tubulo interstitielle Kommunikation

Abstract

Chronische Nierenerkrankungen (CNE) können unbekannte Ursachen haben. Mögliche Ursache kann die Exposition mit Mykotoxinen, wie z.B. Ochratoxin A (OTA) sein. OTA kommt oftmals zusammen mit Citrinin (CIT) vor. Darum wurde getestet ob es einen Synergismus zwischen OTA und CIT gibt. Die Ergebnisse zeigen, dass nur die simultane Exposition zu Inflammation, EMT und Fibrose führt. Darüber hinaus hat die Hemmung der ERK1/2 und JNK1/2 Aktivität zu einer Verminderung der OTA Effekte geführt. Es konnte gezeigt werden, dass OTA und CIT, in Abhängigkeit von ERK1/2 und JNK1/2, synergistisch die Entstehung nephropathischer Prozesse begünstigen. Es ist bekannt, dass die Kommunikation von Epithelzellen und Fibroblasten, an der Entstehung von CNE beteiligt ist. Darum wurde die Notwendigkeit von zellulärer Kommunikation, für OTA-induzierte Nierenschäden getestet. Das wurde mit Hilfe einer Kokultur, mit Tubuluszellen und Fibroblasten, getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass OTA nur unter Kokulturbedingungen zu EMT, Inflammation und Fibrose führt. Die OTA-induzierten Änderungen konnten durch Hemmung von miR-21, miR-200a, COX-2 und ERK1/2 verhindert werden.

Chronic kidney diseases (CKD) can have an unknown etiology. Causes can be mycotoxins, e.g. the nephrotoxic Ochratoxin A (OTA). OTA occurs often together with citrinin (CIT) in foodstuff. Thus, the hypothesis if OTA and CIT are acting synergistically regarding their nephropathic potential was tested. The results show that only simultaneously exposure with OTA and CIT led to inflammation, EMT and fibrosis. Furthermore, inhibition of the MAPK ERK 1/2 and JNK 1/2 reduced the OTA-induced effects. In conclusion, OTA and CIT act synergistically favoring nephropathic processes depending on ERK1/2 and JNK1/2. Furthermore, it is known that the communication between epithelial cells and surrounding fibroblasts can be, involved in the development of CKD. Thus, it was tested if intercellular communication is required for OTA-induced renal damage. This was investigated in a co-culture with proximal tubule cells and fibroblasts. The results showed that only under co-culture conditions OTA led to changes indicating EMT, inflammation and fibrosis. The OTA-induced changes were prevented by inhibition of miR-21, -200a, COX-2 or ERK1/2.