Statin retains the capacity of monocyte-derived macrophages to respond to endotoxin via the geranylgeranylation-pathway

Abstract

Arteriosklerose, wurde als Erkrankung mit chronischer Inflammation identifiziert, welche eine hohe Mortalität in der westlichen Welt verursacht. Die Interaktion von Gefäßmuskelzellen (SMC) mit Monozyten oder Makrophagen könnte zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen. Wir fanden, dass IL-1 zu den synergetischen Effekten in 25-Hydroxycholesterol-(Chol)-stimulierten Kokulturen beiträgt. Nach der Invasion von Monozyten in Blutgefäßwände können diese zu Makrophagen differenzieren. Zudem bewerteten wir das Potential von Makrophagen zur Produktion von IL-1. So reagierten Makrophagen, im Gegensatz zu Monozyten, nicht auf Endotoxine. Eine Vorbehandlung mit Statin hielt die Fähigkeit von Magrophagen, auf Endotoxine zu reagieren, aufrecht. Der aufrechterhaltende Effekt wurde durch Geranylgeranylpyrophosphate blockiert. Die Hemmung der Rac1-Aktivierung blockierte die Zytokin-Expression in der Aufrechterhaltung. Da Statin in der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen weit verbreitet ist, kann dieses Ergebnis für das Verständnis der Rolle von Statinen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen von potenzieller Bedeutung sein.

Atherosclerosis, which causes high mortality in the western world, has been identified as a chronic inflammatory disease. Interaction of smooth muscle cells (SMC) with monocytes or macrophages may contribute to the progression of atherosclerosis. We found that IL-1 contributed to the synergistic effect in 25-hydroxycholesterol-(Chol)-stimulated cocultures. After the invasion of monocytes into the vessel wall, monocytes may differentiate into macrophages. Thus, we also evaluated the capacity of macrophages to produce IL-1. In contrast to the monocytes, macrophages did not respond to endotoxin. However, statin-pretreatment retained the capacity of macrophages to respond to endotoxin. The retainment-effect was blocked by geranylgeranyl pyrophosphates. Inhibition of Rac1-activation blocked the cytokine expression in the retainment. Since statin has been widely used in the treatment for cardiovascular diseases, this finding may be of potential relevance for the comprehension of the role of statins in cardiovascular diseases.