Einfluss von lymphoid enhancer factor 1 (Lef-1) und Protein-Kinase B (PKB) auf Hypertrophie und Zellzyklusaktivität von perinatalen Kardiomyozyten im Mausmodell in vivo

Abstract

Die koronare Herzerkrankung und der Myokardinfarkt gehören in den Industrienationen zu den Haupttodesursachen. Trotz großen technischen Aufwandes mittels interventioneller Katheteruntersuchungen und einer Vielzahl pharmakologischer Behandlungsoptionen bleibt dieses Krankheitsbild angesichts der hohen Prävalenz von gesundheitspolitischer und sozioökonomischer Relevanz. Diese Arbeit möchte zum weiteren Verständnis von Regulationsmechanismen auf zellulärer Ebene beitragen und untersucht daher den Einfluss von lymphoid enhancer factor 1 (Lef-1) und der Protein-Kinase B (PKB) auf Hypertrophie und Zellzyklusaktivität von perinatalen Kardiomyozyten im transgenen Mausmodell. Die Auswertung ergibt für konstitutiv-aktives Lef (Lef-CA) in erster Linie einen Einfluss auf Zellhypertrophie durch eine Zunahme des Zellvolumens und des relativen Herzgewichts. Zudem kann auf molekularer Ebene ein Anstieg von Cyclin D3 beobachtet werden. Unter aktivierter PKB hingegen zeigt sich insbesondere ein Einfluss auf die extrazelluläre Matrix durch einen vermehrten Anteil an Gefäßendothel, interstitiellem Kollagen und Gesamtkollagen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die gezielte Aktivierung von Lef oder PKB in den Herzen von neonatalen Mäusen in vivo zu differenten Auswirkungen auf die Zellzyklusaktivität und die Komposition der Extrazellulärmatrix führt.

Coronary heart disease and myocardial infarction are among the leading causes of death in industrialized countries. Despite significant technical advances of interventional catheter examinations and a variety of pharmacological treatment options, the disease remains relevant for health policy and socioeconomics due to its prevalence. This work aims to further the understanding of regulatory mechanisms at the cellular level and thus investigates the influence of lymphoid enhancer factor 1 (Lef-1) and protein kinase B (PKB) on hypertrophy and cell cycle activity of perinatal cardiomyocytes in the transgenic mouse model. Evaluation for constitutively-active Lef (Lef-CA) primarily affects cell hypertrophy by increasing cell volume and relative heart weight. In addition, an increase in cyclin D3 can be observed at the molecular level. On the other hand, activated PKB shows an influence on the extracellular matrix due to an increased proportion of vascular endothelium, interstitial collagen and total collagen. In summary, targeted activation of Lef or PKB in the hearts of neonatal mice in vivo leads to differential effects on cell cycle activity and composition of the extracellular matrix.