Identifikation und Charakterisierung von prognostischen und prädiktiven Markern in pankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (PanNEN)

Abstract

Der Tumorsuppressor Pdcd4 und der transkriptionelle Repressor CUX1 modulieren über Ang-2, HIF-1a und MMP-9 die Angiogenese und die Prognose von PanNEN. Neben ihren proangiogenen Effekten in vitro sind beide Gene an einem aggressiven Phänotyp durch Aktivierung anti-apoptotischer und pro-proliferativer Signalkaskaden involviert. Für CUX1 wurden diese Effekte auf Proliferation und Malignität im Xenograft- und im transgenen Mausmodell (RIP1Tag2) in vivo sowie an einer humanen Kohorte funktionell aktiver PanNEN korroboriert. Neben direkten Mediatoren der Tumorprogression innerhalb der Tumorzelle, modellierten wir den Einfluss von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) auf PanNEN. Deren prognostische Bedeutung wurde in 2 humane Kohorten und deren Einfluss auf die Tumorprogression in frühen Stadien im genetischen RIP1Tag2 Modell validiert. Die TAM Infiltration zeigte dabei eine starke Korrelation zur Proliferation und Angiogenese. Außer präklinischen Untersuchungen wurden Biomarker an einer retrospektiven Kohorte von PanNET Patienten evaluiert. Unter zytotoxischer Chemotherapie wurden die etablierten prognostischen Biomarker Ki-67 und das WHO Klassifikationssystem bestätigt. Prädiktive Marker für die Chemotherapie waren biochemisches Ansprechen und ein positiver Somatostatinrezeptorstatus.

The tumor suppressor Pdcd4 and the transcriptional repressor CUX1 modulate angiogenesis and prognosis of PanNEN via Ang-2, HIF-1a and MMP-9. In addition to their proangiogenic effects in vitro, both genes are involved in an aggressive phenotype by activating anti-apoptotic and pro-proliferative signalling cascades. For CUX1, these effects on proliferation and malignancy in xenograft and transgenic mouse models (RIP1Tag2) were corroborated in vivo and in a human cohort of functionally active PanNEN. In addition to direct mediators of tumor progression within the tumor cell, we modelled the influence of tumor-associated macrophages (TAM) on PanNEN. Their prognostic significance was validated in 2 human cohorts and their influence on tumor progression in early stages in the genetic RIP1Tag2 model. TAM infiltration showed a strong correlation to proliferation and angiogenesis. In addition to preclinical studies, biomarkers were evaluated in a retrospective cohort of PanNET patients. Under cytotoxic chemotherapy the established prognostic biomarkers Ki-67 and the WHO classification system were confirmed. Predictive markers for chemotherapy were biochemical response and positive somatostatin receptor status.