Solid-liquid phase equalibria of chiral molecules : theory and experiment

Abstract

Die Kristallisation ist ein wichtiges Verfahren zur Trennung und Aufreinigung chiraler Substanzen. Für die Entwicklung eines Kristallisationsprozesses ist jedoch eine detaillierte Kenntnis über die zugrundeliegenden Fest/Flüssig-Phasengleichgewichte von essentieller Bedeutung. Insbesondere in frühen Stadien der Prozessentwicklung können computerbasierte Methoden helfen, die dafür benötigten substanzspezifischen Daten zu generieren, um langwierige und stoffintensive Experimente zu ergänzen und zukünftig möglicherweise sogar zu ersetzen. In dieser Arbeit wurden rechnergestützte Methoden allein und in Kombination mit Experimenten verwendet, um die nötigen stoffspezifischen Energiebeiträge zur Ermittlung der freien Lösungsenergie zu berechnen. Dafür wurden zwei thermo-dynamisch konsistente Wege entwickelt, der Schmelzzyklus und der Sublimationszyklus, mittels derer die Löslichkeiten organischer Kristalle berechnet werden können. In beiden Zyklen werden die Unterschiede zwischen chiralen Kristallen aufgelöst. Sie sind ferner in der Lage, sowohl reine als auch gemischte Lösungsmittelsysteme zu beschreiben und sind nicht auf verdünnte Lösungen beschränkt. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Löslichkeitsvorhersagen unter Verwendung moderner quantenchemischer Methoden für die Entwicklung von Kristallisationsprozessen anwendbar sind. Weiterhin wurde analysiert, welchen Einfluss Phasenübergangsenergien und deren thermische Korrekturbeiträge sowie Wechselwirkungen in der Lösung auf die Berechnung absoluter und relativer Löslichkeiten chiraler Substanzen haben. Exakte Gitterenergien sind sowohl zur Berechnung von absoluten Sublimationsenergien als auch von Energieunterschieden zwischen verschiedenen chiralen Kristallen erforderlich. Wenn diese mittels periodischer Dichtefunktionaltheorie (DFT) berechnet werden, hängt die Genauigkeit maßgeblich von der Wahl des Dichtefunktionals, der Größe des Basissatzes und der Dispersionskorrektur ab. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass die präzise Berechnung thermischer Korrekturen zu den elektrostatischen Energien gleichermaßen wichtig und zudem stark methodenabhängig ist. Obwohl sie in der Literatur oft vernachlässigt werden, tragen thermische Korrekturen zu Energieunterschieden zwischen dem Enantiomer und der racemischen Verbindung bei. Diese werden durch Wärmekapazitätsunterschiede zwischen den beiden chiralen Kristallen hervorgerufen, welche auf Unterschiede in Molekül- und Gitterschwingungen zurückzuführen sind. Zum Teil sind diese mittels Raman-Spektroskopie nachweisbar. Die Rechengenauigkeit hängt dabei stark von der Flexibilität des Moleküls und der Anordnung im Kristall (Packung) ab. Mit dem Sublimationszyklus konnten freie Lösungsenergien mit nahezu chemischer Genauigkeit bestimmt werden (1 kcal·mol-1). Er bietet somit eine vielversprechende Alternative zum häufiger verwendeten Schmelzzyklus, für den substanzspezifische experimentelle Daten benötigt werden. Dennoch sind beide Zyklen noch nicht zuverlässig genug quantifizierbar, um in der frühen Prozessentwicklung Anwendung finden zu können. Dahingegen können präzise berechnete Energieunterschiede schon jetzt die Entwicklung von Trennverfahren von Enantiomeren unterstützen, indem sie zur Abschätzung der eutektischen Zusammensetzung der Lösung verwendet werden.

Crystallization is an important separation process which is in particular attractive for chiral substances. Detailed knowledge on the underlying solid-liquid phase equilibria (SLE) is essential for the design of any crystallization process. Particularly in early stages of process development computational methods can supplement, or possibly replace tedious and material intensive experiments. For example, they can be used to generate substance-specific information which are required for solubility prediction. Motivated by the above, this thesis uses a joint computational and experimental approach in order to evaluate the numerous energy contributions required for determining solid-liquid phase equilibria. A consistent computational framework is derived for calculating mole fraction solubilities of organic molecular crystals via the so-called melt cycle and the sublimation cycle. Both cycles can quantify the influence of the crystal structure on the solubility. They are further capable of handling pure as well as mixed organic solvent systems and are not restricted to infinite dilution. It was investigated whether solubility predictions using state-of-the-art quantum chemistry methods are applicable for crystallization process design. It was further analysed, to what extent calculated absolute and relative solubilities of chiral crystals are affected by phase transition energies and their thermal contributions as well as molecular interactions in solution. For calculating absolute sublimation energies and differences between chiral crystals precise lattice energies are required. When determined by periodic density functional theory (DFT), calculations mainly depend on the choice of the density functional, the size of the basis set and the dispersion correction. It was further shown, that an accurate calculation of thermal corrections to the electrostatic energies are equally important and that their computation is strongly method-dependent. Even though they are often neglected, thermal corrections contribute to energy differences between the enantiomer and the racemic compound. They are related to heat capacity differences between the two chiral crystals which are evoked by differences in molecular and lattice vibrations. In parts, those are detectable experimentally by Raman spectroscopy. A precise calculation of heat capacity differences is dependent on the flexibility of the molecule and on the crystal packing. Finally, solution Gibbs energies can be calculated close to chemical accuracy (1·kcal mol-1) via the suggested sublimation cycle. It therefore competes well against the more commonly used melt cycle which requires substance specific experiments. However, both thermodynamic cycles are not reliable enough to be used for solubility prediction for an early stage crystallization process design. Nevertheless, precise sublimation Gibbs energy differences can already be used to support enantioseparation process design by estimating the eutectic composition in solution.