Assessing the role of noradrenergic and dopaminergic systems in ageing and neurodegenerative diseases

Abstract

Memory and, more generally, cognitive functions decline during both normal and pathological aging. Two closely related systems - the noradrenergic and dopaminergic - play a crucial role in this process, despite often being studied separately. In this thesis, I investigate their influence by assessing not only their structural and functional changes but also their interplay and interaction with other brain structures through a series of studies involving meta-analyses, functional and structural MRI (f/MRI), positron emission tomography (PET), and drug administration, and advanced statistical analyses. In the first chapter, I addressed the gap in the literature regarding differences in NA levels between healthy aging and neurodegenerative diseases by conducting a meta-analysis of all studies reporting CSF or PET noradrenergic data. Our findings suggest distinct alterations in CSF measures of noradrenergic dysfunction across AD and PD, with overall reduced CSF noradrenergic levels and PET 11C-MeNER binding in the hypothalamus in PD, and a small increase in CSF MHPG in AD, compared to controls. Moreover, sampling and analysis methods across studies did not influence the results, suggesting the robustness of these findings. In the second chapter, I investigated the relationship between fMRI activation during novelty and pattern separation tasks and the integrity of the locus coeruleus (LC) and substantia nigra (SN) in healthy older adults, individuals with subjective cognitive decline (SCD), mild cognitive impairment (MCI), and Alzheimer’s disease (AD). AD and MCI groups exhibited reduced accuracy in recognizing repeated stimuli as 'old' (hits) compared to both controls and the SCD group. Additionally, SN integrity was a predictor of better memory discrimination across all groups (measured as hit scores) and specifically in the MCI/AD group (measured as D-prime). In the third chapter, I applied Partial Least Squares Quantitative (PLSQ) methods to explore possible latent dopaminergic and noradrenergic relations with cognitive functions. Using the Berkeley Aging Cohort Study dataset, which includes cognitive data and PET measures of catecholamine synthesis, I examined the links between SN and LC integrity and cognitive performance in older adults. None of the possible contributors reached significance when compiling a latent variable, possibly due to the small sample size of the study. Finally, in the fourth chapter, I reported the results of a clinical trial conducted to explore the possibility of enhancing memory performance in older adults through the administration of levodopa, a dopamine and noradrenaline precursor. I investigated whether a single dose of levodopa after encoding could reduce memory decline and enhance memory retention, compared to a placebo, in a cohort of cognitively unimpaired older adults. Our preliminary results showed that administering levodopa one hour after encoding did not improve subsequent memory after seven days despite a numerical improvement on D-prime scores. However further analysis considering the weight-adjusted levodopa absorption might show a contribution of the treatment. This thesis contributes to a better understanding of the noradrenergic (NAergic) and dopaminergic (DAergic) systems during aging and their roles in age-related and neurodegenerative cognitive decline. It provided robust evidence of their differential roles on age-related cognitive decline and offered insights into the optimal timing for administering levodopa to enhance memory consolidation.

Das Gedächtnis und allgemein die kognitiven Funktionen nehmen sowohl im normalen als auch im pathologischen Alterungsprozess ab. Zwei eng verwandte Systeme – das noradrenerge (NA) und das dopaminerge (DA) System – spielen dabei eine entscheidende Rolle, obwohl sie oft getrennt voneinander untersucht werden. In dieser Dissertation untersuche ich den Einfluss von NE und DA auf das Gedächtnis, indem ich nicht nur ihre strukturellen und funktionalen Veränderungen, sondern auch ihr Zusammenspiel und ihre Interaktion mit anderen Gehirnstrukturen erfasse. Die Befunde stützen sich dabei auf Meta-Analysen, funktionelle und strukturelle MRT, Positronen-Emissions-Tomographie, Medikamentenverabreichung, sowie fortgeschrittene statistische Analysen. Im ersten Kapitel widmete ich mich der notwendigen Untersuchung der Unterschiede in den NA-Spiegeln zwischen gesundem Altern und neurodegenerativen Erkrankungen, indem ich eine Meta-Analyse aller Studien durchführte, die CSF- oder PET-noradrenerge Daten berichten. Die Ergebnisse deuten auf unterschiedliche Veränderungen der CSF-Messungen noradrenerger Dysfunktion bei Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson-Krankheit (PD) hin, mit insgesamt reduzierten CSF-Noradrenalinspiegeln und PET-MeNER-Bindung im Hypothalamus bei PD und einem leichten Anstieg von CSF-MHPG bei AD im jeweiligem Vergleich zur Kontrollgruppe. Darüber hinaus beeinflussten die Studienteilnehmerzahl- und Analysemethoden in den Studien die Ergebnisse nicht, was die Robustheit dieser Befunde nahelegt. Im zweiten Kapitel untersuchte ich die Beziehung zwischen fMRT-Aktivierung während Neuheits- und Mustertrennungsaufgaben („novelty and pattern separation“) und der Integrität des Locus coeruleus (LC) sowie der Substantia nigra (SN) bei gesunden älteren Erwachsenen und Personen mit a) subjektivem kognitivem Abbau (SCD), b) leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und c) Alzheimer-Krankheit. Die AD- und MCI-Gruppen zeigten eine geringere Genauigkeit bei der Erkennung wiederholter Reize als „alt“ (Treffer) im Vergleich zu den Kontrollen und der SCD-Gruppe. Zusätzlich war die Integrität der SN ein Prädiktor für eine bessere Gedächtnisunterscheidung über alle Gruppen hinweg (gemessen als Trefferraten) und speziell in der MCI/AD-Gruppe (gemessen als Dprime). Im dritten Kapitel wandte ich Partial Least Squares Quantitative (PLSQ) Methoden an, um mögliche latente dopaminerge und noradrenerge Beziehungen zu kognitiven Funktionen zu erkunden. Unter Verwendung des Berkeley Aging Cohort Study Datensatzes, der kognitive Daten und PET-Messungen der Katecholaminsynthese umfasst, untersuchte ich die Verbindungen zwischen der Integrität von SN und LC und der kognitiven Leistung bei älteren Erwachsenen. Keiner der möglichen Einflussfaktoren erreichte Signifikanz bei der Zusammenstellung einer latenten Variablen, möglicherweise aufgrund der geringen Stichprobengröße der Studie. Schließlich berichtete ich im vierten Kapitel die Ergebnisse einer klinischen Studie, die die Möglichkeit der Verbesserung der Gedächtnisleistung bei älteren Erwachsenen durch die Verabreichung von Levodopa, einem Vorläufer von Dopamin und Noradrenalin, untersuchte. Ich untersuchte, ob eine Einzeldosis Levodopa nach der Enkodierung den Gedächtnisabbau verringern und die Gedächtnisretention im Vergleich zu einem Placebo in einer Gruppe kognitiv unbeeinträchtigter älterer Erwachsener verbessern könnte. Die Ergebnisse zeigen, dass, ähnlich wie in Tierstudien, das Zeitfenster der Verabreichung entscheidend ist. Die Verabreichung von Levodopa eine Stunde nach der Enkodierung führte nach sieben Tagen nicht zu einer Verbesserung der Gedächtnisleistung. Dies deutet darauf hin, dass das 3-6 Stunden nach der Enkodierung liegende Zeitfenster, wie in Tierstudien gezeigt, auch auf Menschen anwendbar sein könnte, da Verbesserungen nur beobachtet wurden, wenn Dopamin in diesem Zeitraum erhöht wurde. Diese Dissertation trägt zu einem besseren Verständnis der noradrenergen (NAergischen) und dopaminergen (DAergischen) Systeme im Alterungsprozess und deren Rolle beim altersbedingten und neurodegenerativen kognitiven Abbau bei. Sie liefert zudem robuste Beweise für die unterschiedlichen Rollen von NA und DA beim altersbedingten kognitiven Abbau und bietet Einblicke in das optimale Zeitfenster für die Verabreichung von Levodopa zur Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung.