Charakterisierung der Rolle von Smad7 bei der Entstehung und Entwicklung des Pankreaskarzinoms

Abstract

Das inhibitorische Protein Smad7 zeigt eine verstärkte Exprimierung in PDAC-Geweben bei gleichzeitig gesteigerter Tumorgenität. Diese Arbeit untersucht den Einfluss von Smad7 im PDAC auf seine Interaktionen mit anderen Signalwegen und Proteinen. Eine in-silico-Analyse der Pancreatic-Adenocarcinoma-Studie des cBioPortals zeigte mit SMAD7 signifikant korrelierende mRNA-Spiegel der Gene CASP7, CDC25A, E2F8, MAP3K3, MAPK3, PDPK1, STAT5A, TP53BP1 und VEGFB. Analysen ergaben eine erhöhte Smad7-Expression in humanen PDAC-Geweben und PDAC-Zelllinien. Ein Smad7-Knockdown mittels spezifischer siRNA reduzierte die Expression von SMAD2, SMAD4, AKT1, RHOA, MAP3K3, PDPK1 und TGFBR1 in PDAC-Zelllinien. Zudem wurde der Effekt von TGF-β1 und einem MEK1/2-Inhibitor auf die Genexpression analysiert. Neben dem inhibitorischen Effekt von Smad7 auf die Expression von Smad2 und Smad4 konnte auch der Einfluss auf die Expression weiterer Schlüsselgene wie MAP3K3, PDPK1, TP53 und TP53BP1 nachgewiesen werden.

The inhibitory protein Smad7 shows increased expression in PDAC tissues along with enhanced tumorigenicity. This study investigates the impact of Smad7 in PDAC on its interactions with other signaling pathways and proteins. An in silico analysis of the Pancreatic Adenocarcinoma study through cBioPortal revealed mRNA levels of the genes CASP7, CDC25A, E2F8, MAP3K3, MAPK3, PDPK1, STAT5A, TP53BP1, and VEGFB that significantly correlated with SMAD7. Analyses showed elevated Smad7 expression in human PDAC tissues and cell lines. A Smad7 knockdown using specific siRNA reduced the expression of SMAD2, SMAD4, AKT1, RHOA, MAP3K3, PDPK1 and TGFBR1 in PDAC cell lines. Additionally, the effect of TGF-β1 and a MEK1/2 inhibitor on SMAD7 gene expression was analyzed. Besides the inhibitory effect of Smad7 on SMAD2 and SMAD4 expression, its impact on other key genes like MAP3K3, PDPK1, TP53 and TP53BP1 was also demonstrated.