Self-assembly of intrinsically disordered proteins into amyloid fibrils and liquid condensates

Abstract

Protein self-assembly is crucial in physiological processes, leading to diverse condensed matter states. For instance, protein condensates can exhibit solid properties akin to crystals and amyloid fibrils, or display liquid-like behavior with rapid molecular rearrangements. These properties determine their physiological functions and are protein-dependent. In this work, the self-assembly of two disordered proteins, parathyroid hormone (PTH) and serine/arginine rich splicing factor 1 (SRSF1) was investigated. PTH forms amyloid fibrils, potentially stored in secretory granules. Here, the role of the polyanion heparin in promoting PTH fibril formation was studied. Additionally, intra-chain interactions within PTH were revealed with a potential impact on its fibrillation behavior. SRSF1, a splicing factor localized in nuclear speckles, was investigated for its condensation behavior. Multisite phosphorylation of its disordered low complexity domain was found to affect the condensation behavior, suggesting a regulatory mechanism for nuclear speckle formation and maintenance.

Die Selbstorganisation von Proteinen ist für physiologische Prozesse von Bedeutung und führt zu verschiedenen Zuständen kondensierter Materie. So können Proteinkondensate feste Eigenschaften aufweisen, die denen von Kristallen und Amyloidfibrillen ähneln, oder ein flüssigkeitsähnliches Verhalten zeigen. In dieser Arbeit wurde die Selbstorganisation von zwei ungeordneten Proteinen, dem Parathormon (PTH) und dem Serin/Arginin-reichen Spleißfaktor 1 (SRSF1), untersucht. PTH bildet amyloide Fibrillen, die in sekretorischen Granula gespeichert werden. Hier wurde die Rolle des Polyanions Heparin bei der PTH-Fibrillenbildung untersucht. Darüber hinaus wurden Wechselwirkungen innerhalb des PTHs aufgedeckt, die sich möglicherweise auf das Fibrillierungsverhalten des PTH auswirken. SRSF1, ein Spleißfaktor, der in Kernspeckles lokalisiert ist, wurde auf sein Kondensationsverhalten hin untersucht. Es wurde festgestellt, dass die Multisite-Phosphorylierung seiner ungeordneten Domäne das Kondensationsverhalten beeinflusst, was auf einen Regulierungsmechanismus für die Bildung und Aufrechterhaltung von Kernspeckles hindeutet.