Einfluss von Proteasomshuttlingfaktoren auf die Bildung und Funktion extrazellulärer Vesikel in einem Huntingtinmodell

Abstract

Chorea Huntington ist durch die Aggregation des fehlgefalteten Proteins Huntingtin charakterisiert. Fehlgefaltete Proteine können über das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut werden. Proteasomshuttlingfaktoren erkennen dabei fehlgefaltete Proteine und leiten sie zu dem Proteasom. Die Ausbreitung der Huntingtinaggregate im Gehirn korreliert mit der Progression von Chorea Huntington, wobei ein Transport des pathologischen Huntingtins über extrazelluläre Vesikel in Betracht gezogen wird. In dieser Dissertation wurde die Aggregation des pathologischen Huntingtins in humanen Zellen nachgewiesen. Das pathologische Protein wurde ebenfalls in extrazellulären Vesikeln detektiert. Durch die Überexpression von Proteasomshuttlingfaktoren mit Ubiquitin-ähnlichen Domänen verringerte sich die Anzahl der Aggregate in den Zellen sowie die Konzentration des pathologischen Huntingtins in den extrazellulären Vesikeln. Erste Daten zeigten eine mögliche Immunantwort durch die Huntingtin-enthaltenen Vesikel.

Huntington’s Disease is characterized by the aggregation of the misfolded protein huntingtin. Misfolded proteins can be degraded through the ubiquitin-proteasome system. Proteasomal shuttling factors, recognize misfolded proteins and guide them to the proteasome. The distribution of huntingtin aggregates in the brain correlates with the progression of Huntington’s Disease. One hypothesis claims that pathological huntingtin is transported via extracellular vesicles. In this dissertation, the aggregation of the pathological huntingtin in human cells was proven. Further, the pathological huntingtin was detectable in the extracellular vesicles. The overexpression of proteasome shuttling factors with ubiquitin-like domains resulted in a decrease of huntingtin aggregates in the cells as well as a reduction of pathological huntingtin in extracellular vesicles. Preliminary data suggest a possible immune response due to huntingtin-containing extracellular vesicles.