Design and synthesis of antimycobacterial agents targeting the mycobacterial electron transport chain and the cell wall synthesis, and in vitro testing against different mycobacterial species

Abstract

Mycobacterial infections like tuberculosis and non-tuberculous infections are difficult to treat due to drug resistance. Q203 (telacebec), an imidazopyridineamide (IPA), targets CIII2CIV2 of the mycobacterial electron transport chain. To gain a better understanding of the molecular mechanism of action, 30 IPAs were synthesized and the inhibition of purified M. smegmatis CIII2CIV2 was tested using an oxygen consumption assay. The results supported the information obtained from the electron cryomicroscopy model of M. smegmatis CIII2CIV2-Q203, however, did not correlate perfectly with the in vitro growth inhibition assays. Ethambutol (EMB) inhibits the cell wall synthesis. To understand the structure-activity relationship, EMB analogues were designed to test their activity against mycobacteria. Further research is needed to understand the lack of correlation and design new effective drug candidates. Enzymatic assays of EMB analogues are needed to confirm target binding.

Tuberkulose und nicht-tuberkulöse Infektionen mit Mykobakterien sind aufgrund von Arzneimittelresistenzen schwer zu behandeln. Q203 (Telacebec), ein Imidazopyridinamid (IPA), hemmt den Enzymkomplex CIII2CIV2 der mykobakteriellen Elektronentransportkette. Um den molekularen Wirkmechanismus besser zu verstehen, wurden 30 IPAs synthetisiert. Die Hemmung von CIII2CIV2 aus M. smegmatis wurde mit einem Sauerstoffverbrauchs-Assay untersucht. Die Ergebnisse unterstützten das Modell von M. smegmatis CIII2CIV2-Q203 aus der Kryoelektronenmikroskopie, korrelierten jedoch nicht perfekt mit In-vitro-Wachstumshemmungstests. Ethambutol (EMB) hemmt die Zellwandsynthese. Zur Untersuchung der Struktur-Wirkungs-Beziehung wurden neue EMB-Analoga auf Aktivität gegen Mykobakterien getestet. Weitere Forschung ist erforderlich, um die fehlende Korrelation zu verstehen und neue wirksame Arzneimittelkandidaten zu entwickeln. Enzymatische Tests von EMB-Analoga müssen die vermutete Bindung ans Target bestätigen.