Untersuchungen zur Wirkung einer PPARα-Aktivierung auf den Cholesterol- und Carnitinmetabolismus

Abstract

In verschieden Studien konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche PPARα-Liganden die Konzentration an Cholesterol und Carnitin in der Leber von Ratten und Menschen beeinflussen. In Vers. 1 und Vers. 2a wurde der Effekt synthetischer und naturlicher PPARα-Liganden auf die Expression verschiedener Schlüsselgene des Cholesterolmetabolismus in Rattenhepatozyten-Zellen untersucht. Die Daten von Vers. 1 und 2a deuten stark darauf hin, dass eine PPARα-Aktivierung die Cholesterolkonzentration uber eine Verringerung der Menge an nuklearem SREBP-2, resultierend aus einer erhöhten Expression der Insigs, senkt. Das Ziel von Vers. 2b war es, zu untersuchen wie oxidiertes Fett die Expression der OCTNs und verschiedener Gene der Carnitinsynthese beeinflusst. Um die Hypothese zu prüfen, ob die Expression der OCTNs direkt uber PPARα vermittelt wird, wurde ein weiterer Versuch mit PPARα-knockout-Mäusen durchgeführt (Vers. 3). Die vorliegende Arbeit zeigt, dass oxidiertes Fett zu einer starken Erhöhung der OCTN2-Expression in der Leber von Ratten führte. Außerdem deuten die Daten aus Vers. 3 stark darauf hin, dass die Expression des OCTN2 direkt durch PPARα gesteuert wird. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit neue Aspekte zur regulatorischen Funktion des PPARα auf den Cholesterol- und Carnitinstoffwechsel und einen neuen Zusammenhang zwischen einer PPARa-Aktivierung und der Expression von Schlüsselgenen dieser Stoffwechselwege.

In different studies it has been shown that several PPARa ligands influence liver cholesterol and carnitine concentrations in rats and humans. In study 1 and study 2a the effect of synthetic and natural PPARα ligands on the cholesterol metabolism in rat hepatoma cells was observed. The data of study 1 and 2a strongly suggest that PPARα activation lowers the cholesterol concentration by reducing the abundance of nuclear SREBP-2, probably via an upregulation of the Insig expression. The aim of study 2b was to investigate the influence of oxidized fat on the expression of the OCTN and genes of the carnitine synthesis. The next study (study 3) with PPARα-knockout-mice had been carried out to prove the hypothesis that the expression of OCTNs is directly mediated by PPARa. The present work shows that treatment of rats with oxidized fat results in an increase of OCTN2 expression in the liver. Also, the data of study 3 strongly suggest that the expression of OCTN2 is directly controlled by PPARα. Taken together, this work shows novel aspects of the regulatory function of PPARα in the cholesterol and carnitine metabolism and demonstrates a new correlation between PPARα activation and expression of the key genes of these metabolic pathways.