Die kardialen Effekte von Metoclopramid und Domperidon am humanen 5-HT4a-Rezeptor in transgenen Mäusen sowie an Vorhofpräparaten kardial vorerkrankter Patienten

Abstract

Unter der Einnahme von Metoclopramid und Domperidon, zwei oft eingesetzten Gastroprokinetika, werden kardiovaskuläre Ereignisse gehäuft berichtet, wobei die Ursache noch weitgehend ungeklärt ist. Daher untersuchten wir die Wirkung dieser Substanzen am humanen 5-HT4-Rezeptor in einem transgenen Mausmodell, welches diesen Rezeptor kardial überexprimiert. Ferner wurden Versuche an Vorhofpräparaten von Patienten durchgeführt. In Kontraktionsversuchen an Vorhöfen transgener Mäuse bewirkte Metoclopramid, jedoch nicht Domperidon, positiv inotrope, lusitrope und chronotrope Effekte. Im Speziellen konnte Metoclopramid als Partialagonist am humanen 5-HT4a-Rezeptor charakterisiert werden. Weiter zeigte sich auch in Kontraktionsversuchen an menschlichen Vorhofpräparaten von Patienten ein positiv inotroper Effekt durch Metoclopramid. Zudem vermittelte Domperidon in Kontraktionsversuchen an Mäuseatrien einen vom 5-HT4a-Rezeptor unabhängigen negativ chronotropen Effekt.

Cardiovascular events have been repeatedly reported when taking metoclopramide and domperidone, two frequently used gastroprokinetics, although the cause of these adverse events is still largely unknown. Therefore, we investigated the effect of these drugs on the human 5-HT4-receptor in a transgenic mouse model with cardiac-specific overexpression of this receptor. In addition, experiments were carried out on atrial preparations from patients. In contraction experiments on the atria of transgenic mice, metoclopramide, but not domperidone, caused positive inotropic, lusitropic and chronotropic effects. In particular, metoclopramide could be characterized as a partial agonist at the human 5-HT4a-receptor. Furthermore, a positive inotropic effect of metoclopramide was also demonstrated in human atrial preparations. In addition, domperidone mediated a negative chronotropic effect independent of the 5-HT4a-receptor in mouse atrial preparations.