Class I HDAC selective modulators : design, synthesis, and biological characterization

Abstract

gt sind, sowie für die Untersuchung der physiologischen Funktionen von HDAC der Klasse I. 4207 Histone deacetylases (HDACs) are enzymes of epigenetic modulators that catalyze the removal of acyl groups from acylated lysine residue of histone proteins or non-histone proteins to regulate lysine acetylation status and subsequently suppress gene transcription and control the activity of non-histone protein substrates. In the thesis, a various of R-amino acid derivatives, N-propyl alkylhydrazide, N-hexyl alkylhydrazide were indentified as selective HDAC8 inhibitor, HDAC3 inhibitor, and HDAC8 inhibitors respectively bearing in vitro or in vivo activities through structure-based design, chemical optimization and biological characterization. Some of these inhibitors were employed to develop Class I HDAC targeted degrades. These results shed some insight into the structural features necessary to further get more promising therapeutic agents for Class I HDAC involved diseases as well as for physiological functions investigation of Class I HDAC.

Histon-Deacetylasen (HDACs) sind Enzyme epigenetischer Modulatoren, die die Entfernung von Acylgruppen von acylierten Lysinresten von Histonproteinen oder Nicht-Histonproteinen katalysieren, um den Lysinacetylierungsstatus zu regulieren. In dieser Dissertation wurden verschiedene R-Aminosäurederivate, N-Propylalkylhydrazide und N-Hexylalkylhydrazide als selektive HDAC8-Inhibitoren, HDAC3-Inhibitoren und HDAC8-Inhibitoren identifiziert, die durch Strukturoptimierung, chemisches Design und biologische Charakterisierung in vitro- oder in vivo-Aktivitäten aufweisen. Einige dieser Inhibitoren wurden verwendet, um HDAC-Targeting-Abbauprodukte der Klasse I zu entwickeln. Diese Ergebnisse geben einen Einblick in die strukturellen Merkmale, die notwendig sind, um weitere vielversprechende therapeutische Mittel für Krankheiten zu erhalten, die an HDAC der Klasse I beteiligt sind, sowie für die Untersuchung der physiologischen Funktionen von HDAC der Klasse I.