Metabolismus und Signalkaskade der verzweigtkettigen, aliphatischen Aminosäuren bei Stoffwechselstörungen in der Frühgravidität beim Kaninchen

Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen einer Stoffwechselstörung (Typ 1 Diabetes mellitus) in der Präimplantationsphase (Tag 6 p.c.) der Gravidität beim Kaninchen auf den maternalen und embryonalen Aminosäurenmetabolismus, den mTORC1-Signalweg und dem Transkriptionsfaktor FoxO1 untersucht. Im diabetischen Schwangerschaftsmodell wurde gezeigt, dass sich der Präimplantationsembryo an den veränderten Aminosäurenmetabolismus der Mutter anpasst. Dabei wird der embryonale mTORC1-Signalweg forciert und wichtige zelluläre Prozesse wie die Proteinsynthese und Autophagie beeinflusst. Weiterhin wird FoxO1 in Embryonen diabetischer Kaninchen über den mTORC1-Signalweg in Abhängigkeit von der BCAA-Verfügbarkeit inhibiert. Die BCAA-Verfügbarkeit reguliert also die Wechselwirkung der mTORC1-Signalkaskade und von FoxO1 im Präimplantationsembryo. Die Anpassungsfähigkeit des embryonalen Metabolismus sichert dem Embryo durch die Modulation des mTORC1-Signalweges das Überleben. Sie birgt aber auch das Risiko einer Weichenstellung für einen „überaktiven” Zellmetabolismus in der Präimplantationsphase. In Kohärenz mit anderen wissenschaftlichen Arbeiten beweist die vorliegende Arbeit, dass den BCAA und dem mTORC1-FoxO1-Signalweg eine zentrale Rolle in der metabolischen Anpassung des Embryos in der Frühschwangerschaft zukommt.

The objective of the current study was to investigate the effects of a maternal type 1 diabetes mellitus on maternal and embryonic amino acid metabolism, mTORC1 signalling and the transcription factor FoxO1 during the preimplantation period of pregnancy in the rabbit. Rabbit preimplantation embryos adapt to changes in maternal amino acid metabolism in diabetic pregnancy model. The changed metabolic situation of the mother during type 1 diabetes mellitus leads to the activation of embryonic mTORC1 signalling to modificate important cellular processes such as protein synthesis and autophagy. FoxO1 is inhibited by mTORC1 depending on BCAA availability in blastocysts from diabetic rabbits. The availability of BCAA regulates the interaction of mTORC1 signalling and FoxO1 in preimplantation rabbit embryos. The adaptability of the embryonic metabolism ensures development and survival by modulation of mTORC1 signalling in the preimplantation period. The results from current study propose that BCAA and mTORC1/FoxO1 signalling have crucial importance for embryonic metabolic adaptation in the preimplantation period, but may lead to long-term metabolic misprogramming.